PRODUCTO DE LAS CELULAS CENTINELAS

PRODUCTO DE LAS CÉLULAS CENTINELAS.

Los macrófagos, las DC y los mastocitos son activados cuando los PAMP y las alarminas se unen a sus receptores y estas células responden sintetizando y secretando una mezcla de citoquinas y otras moléculas que estimulan la inflamación mientras se inicia la inmunidad adquirida.

CITOQUINAS.

Cuando las células centinela se exponen a agentes infecciosos o a sus PAMP, sintetizan y secretan muchas proteínas diferentes, incluidas las citoquinas más importantes IL-1 y TNF-􀁁, así como IL-6, IL-12 y IL-18. Sintetizan la enzima ciclooxigenasa-2 (COX-2) que genera lípidos inflamatorios, prostaglandinas y leucotrienos. Cuando estas moléculas son liberadas en cantidades suficientes, causan fiebre y alteraciones patológicas, y promueven la respuesta de fase aguda. Si las células

centinela detectan la presencia de una lesión o ADN extraño, como es el de los virus, estimulan a las células dendríticas para que secreten citoquinas antivíricas conocidas como interferones.

FACTOR DE NECROSIS TUMORAL- a

El TNF-a es una proteína trimérica de 25 kDa producida por macrófagos, mastocitos, linfocitos T, células endoteliales, linfocitos B y fibroblastos. Puede encontrarse en forma soluble o unida a la membrana. La forma que se encuentra unida a la membrana es escindida de la superficie celular por una proteasa denominada TNF-a convertasa. El TNF-a juega un importante papel en la activación de la inflamación. En el momento en que los macrófagos y los mastocitos detectan patógenos invasores, liberan el TNF-a asociado a sus membranas que pasa a la forma de TNF-a soluble. El TNF-a estimula la liberación local de quimioquinas y citoquinas y promueve la adherencia, migración, atracción y activación de los leucocitos al foco de invasión. Posteriormente, TNF-a facilita la transición de inmunidad innata a inmunidad adquirida al potenciar la presentación de antígenos y coestimular a los linfocitos T. Esta producción se estimula no solo a través de TLR-a sino también por moléculas secretadas por los nervios, tales como la sustancia neurotransmisora P. El TNF-a se produce al principio de la inflamación continuando con oleadas de IL-1 y posteriormente por IL-6. El TNF-a es un mediador esencial de la inflamación ya que en combinación con IL-1 estimula cambios en las células del endotelio de los pequeños vasos sanguíneos (células del endotelio vascular). Un incremento local de TNF-a causa los «signos cardinales» de la inflamación que incluyen calor, rubor, dolor y edema (tumefacción o tumor). Un incremento sistémico de TNF-a ocasiona depresión cardíaca, induce una trombosis microvascular y causa filtración capilar. El TNF-a actúa sobre los neutrófilos (células de

defensa muy importantes en la inflamación. Aumentando su capacidad para destruir microbios. Atrae a los neutrófilos hacia las zonas de lesión tisular e incrementa su capacidad de adher
encia al endotelio vascular. Estimula la fagocitosis en macrófagos y la producción de oxidantes, y amplifica y prolonga la inflamación promoviendo la síntesis de IL-1, NOS2 y COX-2 por los macrófagos. TNF-a también activa a los mastocitos.

El TNF-α activa a los macrófagos para incrementar su propia síntesis junto con la de IL-1. Como implica su denominación, el TNF-α puede destruir algunas células tumorales y células infectadas por virus mediante la activación de las caspasas e inducción de la apoptosis. En dosis elevadas, el TNF-α puede causar choque séptico.

INTERLEUQUINA- 1 O IL-1

Cuando los macrófagos son estimulados por CD14 y TLR4, sintetizan dos glucoproteínas denominadas IL-1α e IL-1ß.

La IL-1ß se produce como una pro-proteína de gran tamaño que es escindida por la caspasa-1 en una molécula activa.

La IL-1ß se produce en cantidades entre 10 a 15 veces superiores a la IL-1α, y mientras que IL-1ß es secretada, Il-1α permanece unida a la célula. La IL-1α actúa solamente sobre células alteradas que entran en contacto directo con el macrófago. De la misma manera que el TNF-α, la IL-1ß actúa

sobre el endotelio vascular aumentando su capacidad de adhesión para los neutrófilos. La IL-1 actúa sobre otros macrófagos para estimular la síntesis de NOS2 y COX-2 y así promover y prolongar la inflamación.

Durante las infecciones graves, ciertas cantidades de IL-1ß circulan en el flujo sanguíneo, donde (en asociación con el TNF-α) son responsables de la aparición de edemas o tumefacción. De este modo, actúa sobre el cerebro causando fiebre, letargia, malestar y pérdida de apetito. Actúa sobre las células musculares movilizando los aminoácidos, causando dolor y fatiga; sobre el hígado induce la producción de proteínas nuevas, denominadas proteínas de fase aguda, que participan en la defensa del organismo.

Los receptores más importantes para la IL-1 son CD121a y CD121b. CD121a es un receptor de señales, mientras que CD121b no lo es. El receptor CD121b inhibe las funciones de la IL-1. La forma soluble de CD121b puede unirse a la IL-1 actuando como antagonista de la IL-1. El receptor antagonista de IL-1 (IL-1RA) es una molécula inactiva que se une y bloquea a CD121a, por lo que la molécula IL-1RA es un importante regulador de la actividad de la IL-1 y de la inflamación. Esta actuación reduce la mortalidad por choque séptico y la enfermedad injerto contra hospedador

y tiene efectos antiinflamatorios.

INTERLEUQUINA-6

La IL-6 también es producida por los macrófagos y los mastocitos. Su producción está estimulada por las endotoxinas bacterianas, la IL-1 y el TNF-α. La IL-6 afecta a la inflamación y a la inmunidad adquirida, y el mediador más importante de la reacción de fase aguda y del choque séptico. Por tanto, se ha sugerido que la IL-6 regula la transición del proceso primario de la inflamación llevado a cabo por los neutrófilos a un proceso posterior dominado por macrófagos.

QUIMIOCINAS 

Las quimioquinas son una familia de proteínas pequeñas (de 8 a 10 kDa) que controlan la migración celular. Debido a que regulan el movimiento de poblaciones celulares específicas, pueden dictar el curso de la inflamación y la respuesta inmune. Están producidas por diversos tipos celulares, incluidos macrófagos y mastocitos. Se han identificado al menos 50 quimioquinas diferentes, clasificadas en cuatro familias en función de la posición de sus residuos de cisteína. Por ejemplo, las quimioquinas CC, o α, corresponden al grupo de quimioquinas que tienen dos residuos de cisteína consecutivos, mientras que CXC, o β, son el grupo de quimioquinas que tienen dos residuos de cisteína separados por un aminoácido.

CXCL8 (o IL-8) es el típico ejemplo de una quimioquina CXC producida por estimulación de macrófagos o mastocitos. CXCL8 atraerá y activará a los neutrófilos, liberando el contenido de sus gránulos y estimulando el estallido respiratorio y la secreción de leucotrienos. Otra

importante quimioquina es la CXCL2 (proteína inflamatoria de macrófagos-2, MIP-2), que es secretada por macrófagos y que también atrae a los neutrófilos. Las quimioquinas CC actúan predominantemente sobre los macrófagos y las DC. Las quimioquinas CCL3 y CCL4 (MIP-1α y MIP-1β) son producidas por macrófagos y mastocitos. La CCL4 atrae a los linfocitos T CD4+, mientras que la CCL3 atrae a los linfocitos B, eosinófilos y linfocitos T citotóxicos.